Тема №8

8 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Цель любого медико-статистического исследования всегда заключается в выявлении некоторых закономерностей на выборке и дальнейшей экстраполяции полученных результатов на всю генеральную совокупность, из которой получена исследуемая выборка. Выявление закономерностей на выборке производится обычно путем решения следующих основных задач:

· описание группы (групп) объектов исследования;

· сравнение групп (или одной группы в разные моменты времени);

· исследование взаимосвязей признаков.

В статистике для решения этих задач существуют соответственно следующие основные подходы:

· статистическая оценка параметров распределения;

· проверка статистических гипотез;

· статистическое моделирование.

·

8.1 Описательная статистика и статистическая оценка

Статистический анализ основан на следующем допущении: то, что верно для случайной выборки, верно и для генеральной совокупности, из которой эта выборка получена. Например, если в ходе исследования выявлено, что применение тромболитиков при определенном типе ишемического инсульта улучшает прогноз для больного, то можно считать, что для всех больных с ишемическим инсультом данного типа это будет справедливо. Однако сделать истинно случайную выборку из генеральной совокупности бывает практически невозможно, эго, например, может быть связано с тем, что объекты исследования (больные) проживают на разных континентах. Поэтому обычно исследователю следует стремиться к тому, чтобы выборка была репрезентативной по отношению к изучаемой генеральной совокупности, т.е. достаточно адекватно отражающей все возможные аспекты изучаемого явления в генеральной совокупности. Для достижения этой цели необходимо четко сформулировать и в дальнейшем строго соблюдать критерии включения и исключения, а также избегать тенденциозности в решении вопроса о включении либо о не включении того или иного больного в исследование.

Обычно значение параметра генеральной совокупности (среднее значение, медиану и т.д.) узнать невозможно (исключение составляют случаи, когда исследование проводится на группе, которая включает всех членов генеральной совокупности). Однако значение параметра генеральной совокупности можно оценить по выборке. Точность такой оценки зависит от метода измерения (ошибки измерения), объема и репрезентативности выборки (ошибка выборки) и биологической вариации.

Описание распределения признака в выборке проводится путем оценки значений параметров выборки, характеризующих центральную тенденцию и рассеяние наблюдений (объектов исследования) по области значений признака. Способы такого описания, зависящие от типа признака и его распределения, будем рассматривать далее.

Распределением признака в выборке называется совокупность частот наблюдений (объектов исследования) для каждого интервала значений признака в конкретной выборке.

Распределением признака в генеральной совокупности (популяции) называется совокупность частот наблюдений (объектов исследования) для каждого интервала значений признака в генеральной совокупности.

Основными типами и видами распределений признаков являются следующие (примеры на рисунке 8.1).

1. Дискретные (для дискретных признаков):

— биномиальное;

— распределение Пуассона;

— распределение Бернулли.

2. Непрерывные (для непрерывных признаков):

— нормальное (распределение Гаусса);

— логнормальное;

— постоянное;

— экспоненциальное;

— хи-квадрат (χ2).

А – непрерывное нормальное; Б – дискретное биноминальное

Рисунок 8.1 – Распределения признаков

Очевидно, что если из одной и той же генеральной совокупности будут независимо набраны несколько выборок, to значения их параметров (например, средние значение некоего признака) будут несколько различаться в силу случайности. При этом каждое из них будет несколько отличаться от значения этого параметра в генеральной совокупности, или популяции (так называемого популяционного значения). Исследователю же важно знать, насколько может быть велика его уверенность в том, что рассчитанное им по выборке значение (оценка) параметра близко к значению этого параметра в генеральной совокупности.

Вариабельность значений параметра в разных выборках из одной генеральной совокупности тем ниже, чем больше объём выборок. Значение вариации оценки может быть выражено с помощью доверительного интервала.

Доверительный интервал (ДИ) – интервал значений признака, рассчитанный для какого-либо параметра (например, среднею значения признака) по выборке и с определенной вероятностью (например, 95%) включающий истинное значение этого параметра во всей генеральной совокупности.

Напомним, что все оценки параметров признаков генеральной совокупности, полученные на основе анализа данных выборки, не являются абсолютно истинными. Они истинны лишь с некоторой долей вероятности. Так, если мы выбираем доверительный коэффициент (ДК; степень уверенности, выраженная в процентах; вероятность того, что данный интервал содержит истинное значение параметра) равным 95%, то это означает, что в 95 выборках из 100, сделанных таким же способом из генеральной совокупности объектов исследования, оценка параметра признака будет находиться в рассчитанном нами ДИ.

Ширина ДИ зависит от объема выборки и вариабельности в выборке. В свою очередь, чем шире ДИ, тем менее точной оказывается выборочная оценка параметра в генеральной совокупности, и наоборот. При увеличении числа наблюдений (объектов исследования) ДИ сужается, и точность оценки увеличивается.

В настоящее время в научной медицинской литературе представление результатов исследования с использованием ДИ получает все большее распространение, а в ряде изданий представление ДИ для основных результатов исследований стало обязательным требованием. Это обусловлено следующим:

1. ДИ для какого-либо параметра позволяет наглядно представить спектр возможных значений этого параметра, которые могут быть рассчитаны по другим выборкам из той же генеральной совокупности.

2. ДИ, помимо использования с целью оценки параметров описания выборки, может также использования для сравнения выборок.

3. При указании ДИ нет необходимости следить за видом распределения количественного признака, так как такое описание спектра значений параметра в генеральной совокупности подходит как для нормально распределенных, так и распределенных по другим законам данных. В случае нормального распределения ДИ для среднего значения симметричен относительно этого среднего значения, в других случаях – несимметричен относительно него.

После того как определен тип данных, необходимо выяснить, какие способы описания выборок и методы статистического анализа следует применять. Если признак является качественным, то его распределение следует описывать одними способами. Если же признак количественный, то возникает задача определения вида его распределения в зависимости от его типа – непрерывный или дискретный. На практике важно бывает знать хотя бы то, подчиняется ли распределение непрерывного признака закону нормального (гауссова) распределения или нет.

8.2 Проверка статистических гипотез

Наиболее частыми задачами медицинских и биологических исследований, для решения которых оказывается необходимым сформулировать статистические гипотезы, являются следующие:

· анализ соответствия распределения значений признака в изучаемой группе какому-либо определенному закону (например, анализ соответствия распределения нормальному закону);

· сравнение групп по параметрам распределений признака (например, по средним значениям, дисперсиям).

Для решения любой подобной задачи формулируются две статистические гипотезы:

· нулевая гипотеза H0 – гипотеза об отсутствии различий между группами, либо гипотеза об определенных значениях параметров, либо гипотеза о соответствии распределения нормальному закону;

· альтернативная гипотеза H1 – гипотеза о существовании различий между группами, либо гипотеза об отличающихся от заданных значениях параметров, либо гипотеза о несоответствии распределения нормальному закону.

Обычно нулевая гипотеза формулируется таким образом, чтобы она была противоположна той исследовательской (медицинской, биологической) гипотезе, которая послужила поводом для проведения исследования.

Для проверки нулевой гипотезы применяют статистические методы (тесты, критерии).В результате проверки статистических гипотез возникают следующие ситуации (рисунок 8.2):

· Н0 неверна и отклонена согласно статистическому критерию – истинноположительный результат;

· Н0 верна, но ошибочно отклонена согласно статистическому критерию – ложноположительный результат (ошибка первого рода, или α-ошибка);

· Н0 неверна, но ошибочно не отклонена согласно статистическому критерию – ложноотрицательный результат (ошибка второго рода, или β-ошибка);

· Н0 верна и не отклонена согласно статистическому критерию – истинноотрицательный результат.

Рисунок 8.2 – Возможные решения при различных соотношениях результатов статистического теста и истинной ситуации в генеральной совокупности

Конечно, желательно минимизировать обе ошибки одновременно, но при заданном объеме выборки это невозможно, поскольку при уменьшении величины одной из них неизбежно будет возрастать величина другой.

Ошибка первого рода иначе называется уровнем статистической значимости (обозначаемого как р). Уровень значимости – это максимально приемлемая для исследователя вероятность ошибочно отклонить нулевую гипотезу, когда на самом деле она верна, т.е. допускаемая исследователем величина ошибки первого рода. Величина уровня значимости устанавливается исследователем произвольно, однако обычно принимается равным 0,05 либо 0,01, либо 0,001.

В ходе применения статистического метода проверки гипотезы вычисляется значение тестовой статистики (например, при применении критерия Стьюдента – значение t), а также соответствующее ему и числу степеней свободы значение р.

Значение р – это рассчитанная в ходе статистического теста вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы об отсутствии различий.

Значение р – это вероятность получить данные анализируемых выборок в случае справедливости нулевой гипотезы (в частности, в случае отсутствия различий групп).

Значение р – это вероятность справедливости нулевой гипотезы.

Метод проверки статистических гипотез заключается в сравнении полученного значения р с принятым уровнем значимости:

· если рассчитанное в статистическом тесте значение р оказывается больше принятого (на усмотрение исследователя) уровня значимости (обычно 0,05), то нулевую гипотезу Н0 не отклоняют. Различия групп называются статистически незначимыми. Подчеркнем особо, что в этом случае нельзя утверждать, что нулевая гипотеза верна;

· если же значение р оказывается меньше уровня значимости, то нулевую гипотезу Н0 отклоняют, при этом следует принять альтернативную гипотезу Н1. В данном случае различия групп называют статистически значимыми (при р<0,05) или статистически высокозначимыми (при р<0,01).

Как уже упоминалось выше, обычно за величину уровня статистической значимости принимаются 0,05, 0,01 или 0,001 (т.е. допускается α-ошибка в 5%, 1% или 0,1%). Однако в связи с тем, что выбор критического уровня статистической значимости – произвольный акт исследователя, в настоящее время в научных публикациях (статьях, отчетах, диссертациях) рекомендуется указывать точное значение р, а не описывать результаты как статистически значимые (например, при р<0,05) или незначимые (при р>0,05), т.е. указывать лишь интервал, в котором находится вычисленное значение р. Очевидно, например, что результаты р =0,051 и р =0,049 следует интерпретировать практически одинаково. Указание точного значения р позволяет читателю самостоятельно интерпретировать статистическую значимость результата. Значение р принято указывать с точностью до трех десятичных знаков, и только в случае, если р меньше 0,001, то в формате " р<0,001", т.е. в формате указания лишь интервала значений.

Величина β-ошибки зависит от величины ожидаемого эффекта и объема выборки. Часто величина β-ошибки задается значением 0,2 (20%). С учетом допустимого уровня этого параметра существует возможность рассчитать объем выборки, необходимой для выявления эффекта определенной величины.

Чем меньше величина р, тем менее вероятна справедливость нулевой гипотезы, однако величина р никак не отражает величину различий между группами.

Именно поэтому получил широкое распространение другой подход к сравнению групп – подход, основанный на построении и сравнении ДИ для оценки различий между группами или изменений в одной группе во времени.

По сути два упомянутых подхода сравнения групп – проверка статистических гипотез и сравнение ДИ – основаны на одних и тех же статистических моделях и предположениях. Однако способ сравнения групп с помощью ДИ зачастую упрощает исследователям анализ и облегчает интерпретацию результатов. Это обусловлено следующими обстоятельствами.

· Поскольку ДИ имеет такие же единицы измерения, что и изучаемый признак (в отличие от безразмерной величины р, вычисляемой при проверке статистических гипотез), интерпретация сопоставления выборок с использованием ДИ легче, чем при статистической проверке гипотез.

· Если значение р обычно интерпретируется либо как статистически значимый (позитивный), либо как статистически незначимый (негативный) результат, то ДИ, представляющий интервал значений, на котором истинное изменение должно произойти, позволяет читателю интерпретировать значение изменений на любом конце ДИ. Например, если один конец ДИ содержит клинически важные значения, а другой – нет, результаты могут быть оценены как неоднозначные (ни позитивные, ни негативные).

По этим причинам ДИ предпочтительнее, чем р, хотя обычно при представлении результатов исследования желательно приводить и ту, и другую величину.

Поскольку построение ДИ возможно не всегда, проверка статистических гипотез с помощью статистических критериев остается основным подходом при сравнении групп.

Если признак определен как количественный, то задача исследователя заключается в том, чтобы установить, является ли его распределение нормальным (гауссовым). По данным В.П. Леонова, П.В. Ижевского (1995), лишь около 20% распределений количественных признаков, встречающихся в медико-биологических исследованиях, являются приближенно нормальными. Статистическая гипотеза о соответствии распределения нормальному может быть проверена специальными статистическими методами. Это необходимо для того, чтобы выбрать наиболее адекватные и мощные методы статистического анализа данных.

Проверка нормальности распределения признака важна eщё и по другой причине. Известно, что нормальное распределение возникает в том случае, когда вариабельность значений этого признака обусловлена влиянием множества причин, каждая из которых вносит минимальный вклад. Для конкретного признака это означает его взаимосвязь со многими подсистемами организма, а не с одной-двумя из них.

8.3 Статистическое моделирование

Статистическое моделирование – это построение математических моделей взаимодействия между собой двух признаков и более.

Цель статистического моделирования – прогнозирование значения одного признака по значениям других признаков.

Статистическая модель не позволяет выявлять биологические закономерности, но может имитировать "поведение" одного признака при известном "поведении" других признаков.

При использовании методов статистического моделирования необходимо учитывать следующие два основных положения:

1) каждый метод статистического моделирования имеет определенные предположения в отношении распределений признаков. Если эти предположения не обоснованы (не выполняются), го модель необоснованна и ее не следует использовать;

2) статистические модели необходимо проверять на работоспособность.

8.4 Статистическая и клиническая значимость полученных результатов

Термин "статистически значимый" часто ошибочно смешивается с термином "клинически значимый". Статистически значимый результат следует интерпретировать как клинически значимый лишь в том случае, если он потенциально может изменить клиническую практику, т.е. тактику диагностики, лечения.

Так, например, в ходе большого клинического испытания может быть получен статистически значимый результат, заключающийся в снижении систолического АД на 3 мм. рт. ст. в группе лечения новым препаратом. Однако этот результат не является клинически значимым хотя бы потому, что находится за пределами разрешающей способности метода измерения АД.

Возможна и обратная ситуация, когда статистически незначимый результат может оказаться клинически значимым. Такие результаты часто получают на небольших выборках. Например, какой-либо новый хирургический прием позволяет снизить летальность на 30%, хотя результат и не является статистически значимым. Однако новый факт наверняка заставит исследователей продолжить работу в этом направлении.

Следует также помнить о том, что интерпретация результата как клинически значимого или незначимого зависит от содержательного вопроса исследования. Так, если какой-либо препарат позволяет снизить на 50% частоту эпилептических приступов у некоторых больных, а на других никак не действует, то он вряд ли может рассматриваться как препарат выбора по отношению к другому лекарственному средству, применение которого позволяет снизить частоту приступов на 20%, но зато у всех больных. Указание значения р в такой ситуации может оказаться совершенно недостаточным для оценки клинической значимости результатов исследования. Именно в этих случаях полезно приводить ДИ для основных результатов.

8.5 Первичный и вторичный анализ данных

Различают два типа статистического анализа данных – первичный (запланированный) и вторичный (незапланированный).

Первичный анализ данных – это изучение биологических и медицинских закономерностей, существование которых предполагается исследователем и которые являются собственно предметом исследования.

Первичный анализ данных служит обычно для проверки заранее (априори) сформулированных научных гипотез исследователя.

Однако в связи с тем что получение данных в области клинической медицины сопряжено со значительными организационными, временными, финансовыми затратами, обычно у исследователя возникает стремление сделать анализ всех данных настолько полно, чтобы можно было выявить и заранее неизвестные (и не предполагавшиеся) закономерности.

Вторичный (исследовательский, поисковый, разведочный) анализ данных – это такой анализ данных, который позволяет выявить и заранее неизвестные (и не предполагавшиеся) закономерности.

Результаты вторичного анализа в большинстве случаев не свободны от систематических ошибок вследствие того, что априори неизвестные закономерности не могли быть учтены при планировании исследования.

Результаты вторичного анализа данных не могут служить в качестве доказательств той или иной научной гипотезы, но обычно воспринимаются как основание для выдвижения научных гипотез.

8.6 Классификация статистических методов

Методы статистического анализа данных принято классифицировать по нескольким признакам.

1. По количеству анализируемых признаков:

· одномерные (анализ каждого признака в отдельности);

· двухмерные (одновременный анализ двух признаков, например анализ связей изучаемых признаков – ассоциации или корреляции);

· многофакторные (анализ трех признаков и более одновременно, например многофакторный дисперсионный анализ, многофакторный регрессионный анализ, дискриминантный анализ).

2. По статистическим принципам, лежащим в основе методов:

· параметрические. Применяются главным образом для анализа нормально распределенных количественных признаков;

· непараметрические. Применяются для анализа количественных признаков независимо от вида их распределения и качественных признаков.

В целом непараметрические методы (в случае использования их на малых выборках) являются менее мощными по сравнению с параметрическими, т.е. иногда не позволяют выявить статистические закономерности, которые могут быть выявлены с помощью параметрических методов. В то же время непараметрические методы более надежны в случаях, когда есть сомнения в том, что анализируемый признак имеет нормальное распределение. Для нормально распределенных признаков параметрические и непараметрические методы дают близкие результаты.

3. По возможности учета имеющихся априори предположений:

· односторонние тесты, это тесты, учитывающие исходное (априорное) предположение о том, что в одной из групп распределение признака смещено в определенную сторону (в сторону увеличения либо уменьшения) по отношению к другой;

· двусторонние тесты, эти тесты используются в отсутствие исходного (априорного) предположения о том, что в одной из групп распределение признака смещено в определенную сторону (в сторону уменьшения или увеличения) по отношению к другой. Вычисляемое при этом значение р обычно примерно в 2 раза больше, чем для одностороннего теста. Двусторонние тесты рекомендуется использовать как можно шире.

4. По зависимости или независимости сопоставляемых выборок:

· тесты для независимых выборок. Используются в случае, если при формировании выборок объекты исследования набирались в группы независимо друг от друга (например, лечились в разных больницах);

· тесты для зависимых выборок. Используются в двух случаях:

а) когда в динамике анализируются данные, полученные в одной группе больных (например, до и после лечения);

б) когда анализируются выборки, сформированные путем подбора пар по полу, возрасту, стадии заболевания и т.д.

Классификация наиболее важных статистических методов, которая может быть использована при выборе теста для решения конкретной задачи, представлена на рисунке 8.3.

Рисунок 8. 3 – Рекомендуемые к использованию статистические критерии (методы) в зависимости от задачи исследования и типа данных

Заметим, что для двухмерного и одномерного анализа параметрические методы могут применяться лишь при условии, что все анализируемые одновременно признаки являются нормально распределенными. В противном случае должны применяться непараметрические методы. Например, если исследователя интересует корреляция двух признаков, один из которых является нормально распределенным, а второй – нет, то следует использовать непараметрические методы анализа корреляции (Спирмена, Кендалла, гамма).

Обычно перед исследователем встает ряд вопросов, для ответа на которые необходимо воспользоваться различными методами статистического анализа данных. Заметим, однако, что в одном исследовании для решения его задач необходимо использовать как можно меньшее число различных методов. Чрезмерное увлечение разнообразными способами анализа данных не оправдано. Анализ данных не может быть самоцелью, он служит лишь для выдвижения или проверки научных гипотез. В конечном счете объем и глубина анализа данных во многом определяются знаниями и навыками того, кто непосредственно выполняет этот этап исследования.